conowegownejczer

Jak NAPRAWDĘ wygląda poszukiwanie leku na raka [CNWN6]

Cześć i czołem! Dzisiaj eksperymentalnie opowiem o leku na raka. 🙂

Znacie te nagłówki, prawda? Nowy lek na raka, zaraz obok superpojemnej baterii i odkrycia planety łudząco podobnej do Ziemi. Kiedyś zresztą już się na to wyzłośliwiałem na łamach TP.

Dzisiaj idę krok do przodu: po prostu mówię, jak jest. Jak Mariusz Max Kolonko. Streszczam dla Was jeden tylko, jedyny artykuł. Żadna tam rewolucyjna sprawa. Ot, drugi od końca artykuł w bieżącym numerze Nature (kolejność ma spore znaczenie prestiżowe!), wciśnięty między dwa równie niepozorne teksty: jeden o dynamice komórek macierzystych po infekcji wirusowej, a drugi o korzyściach z diety niskokalorycznej u myszy z zaburzonymi mechanizmami naprawy DNA. Jest to po prostu jeden z tysiąca artykułów dotyczących „leku na raka” publikowanych corocznie w czasopismach naukowych świata. Chcecie wiedzieć, jak naprawdę wygląda poszukiwanie „leku na raka”?

Druga część eksperymentu formalnego polega na tym, że pierwszą częścią mojego wpisu będzie po prostu przetłumaczenie abstraktu, czyli streszczenia artykułu, które napisali sami jego autorzy. Czemu? Żeby oswoić abstrakty! Abstrakty są zawsze dostępne darmowo, są zwięzłe i merytoryczne. To streszczenie tego, co najważniejsze w tekście naukowym. Są one co prawda często pisane bardzo żołnierskim, hermetycznym językiem, ale nie wolno się ich bać! Zrobimy więc tak. Zaczniemy po prostu od samego abstraktu. Nawet, jeżeli początkowo wygląda on strasznie i czyta się go z trudem, umowa jest taka, że brniecie do końca, próbując się przez niego przegryźć. A pogawędki później. 😉 W końcu szukamy leku na raka. Musi być trudno. 🙂

A żeby nie było smutno i czarno-biało, wrzucę na zachętę „mapę” szlaków sygnalizacyjnych w komórkach nowotworowych, czyli to, „na czym” pracują autorzy dzisiejszego tekstu. Wyjaśniam, o co chodzi, niżej, na razie obrazek.

pf_cstcancerposter_b2

„Mapa” niektórych szlaków sygnalizacyjnych istotnych dla rozwoju choroby nowotworowej. Fragment plakatu wykonanego przez Cell Signaling Technology, Inc., który można sobie zresztą za darmo zamówić w wersji papierowej. Źródło: cellsignal.com.


C. Luo i in. A PGC1α-mediated transcriptional axis suppresses melanoma metastasis, Nature 15.09.2016, str. 422-426, DOI: 10.1038/nature19347

Abstrakt: Czerniak jest najbardziej śmiertelną postacią powszechnie występującego raka skóry ze względu na swój szybki rozwój w kierunku tworzenia przerzutów. Choć rozwój guza jest blisko związany ze zmianami metabolizmu komórki, słabo rozumiany jest wpływ szlaków regulujących metabolizm na powstawanie przerzutów. PGC1α to koaktywator transkrypcji, który promuje biogenezę mitochondriów, chroni przed stresem oksydacyjnym i zmienia metabolizm komórek czerniaka na sposób, który wpływa na ich interakcje z lekami i przeżywalność. Tutaj prezentujemy dane wskazujące na to, że PGC1α powstrzymuje przerzuty czerniaka, działając w ramach szlaku sygnałowego odrębnego wobec swoich funkcji bioenergetycznych. Podwyższona ekspresja PGC1α jest ujemnie skorelowana ze wzrostem wertykalnym w ludzkich przypadkach czerniaka, wyciszenie PGC1α sprawia, że czerniak z niskim potencjałem metastatycznym („przerzutowym”) staje się bardzo inwazyjny, a – odwrotnie – przywrócenie aktywności PGC1α powstrzymuje przerzuty. W populacjach komórek czerniaka występuje znaczna różnorodność pod względem poziomów PGC1α; pozwala to na przewidywanie ich wysokiego bądź niskiego potencjału metastatycznego. Mechanistycznie, PGC1α bezpośrednio zwiększa transkrypcję ID2, który z kolei łączy się z i dezaktywuje czynnik transkrypcyjny TCF4. Nieaktywność TCF4 powoduje obniżenie aktywności genów związanych z przerzutami, w tym kodujących integryny znane ze swojego wpływu na inwazję i proces powstawania przerzutów. Inhibicja BRAFV600E przy pomocy vemurafenibu, niezależnie od efektu cytostatycznego, powstrzymuje powstawanie przerzutów, wpływając na „oś” PGC1α-ID2-TCF4. Podsumowując, nasze badania ujawniają, że PGC1α reguluje metabolizm energetyczny mitochondriów i powstrzymuje powstawanie przerzutów poprzez bezpośrednią regulację równolegle działających programów transkrypcyjnych. Elementy tych szlaków stanowią więc nowe potencjalne cele terapeutyczne, które mogą pomóc ograniczyć powstawanie przerzutów czerniaka złośliwego.

Uffff. Czyli co? Mamy już lek na raka? 🙂

Zacznijmy od podstaw. Międzynarodowa klasyfikacja chorób ICD 10 wymienia 136 głównych jednostek chorobowych zaklasyfikowanych jako nowotwory. Jedna z nich to czerniak złośliwy skóry (D03). Cytowany artykuł opisuje odkrycie, że występujące w komórkach skóry białko o nazwie PGC1α jest aktywne w „szlaku komunikacyjnym” (szlaku sygnałowym) koordynującym w komórkach procesy prowadzące do powstawania przerzutów, przez co kiedyś w przyszłości być może uda się stworzyć lek wpływający na ten właśnie szlak, zmniejszając prawdopodobieństwo powstawania przerzutów. To tyle, jeśli chodzi o rozmiar tego odkrycia. Być może istnieje metoda na zmniejszenie prawdopodobieństwa powstawania przerzutów w 1 ze 136 gatunku nowotworu. Cóż, gdybym miał czerniaka złośliwego, prawdopodobnie bardzo bym się ucieszył, że istnieje taka perspektywa. Jeśli chodzi natomiast o sam zwrot „lek na raka”… cóż. Nikt nie wie, czy rzeczone białko ma coś do gadania w przypadku pozostałych 135 gatunków nowotworu. To by trzeba dopiero… osobno zbadać.

Jeśli chodzi o sam slang, to cała ta awantura dotyczy czegoś, co określa się jako szlaki sygnałowe albo kaskady sygnałowe. Jest to typowy sposób działania komórki żywej, która przypomina obrzydliwie rozrośniętą biurokrację. Jeśli ma zostać wyprodukowane białko X, to nie dzieje się po prostu tak, że DNA odwija się, następuje transkrypcja odpowiedniego genu (genu X) do postaci mRNA, a potem mRNA jest z automatu „tłumaczone” (translacja) do postaci białka X. Oj, nie. Po pojawieniu się jakiegoś sygnału, że potrzebne jest białko X (może być to zmiana temperatury, brak jakiegoś związku chemicznego, sygnał infekcji etc. – dowolna rzecz, która sprawia, że komórka powinna działać), produkowane jest zwykle najpierw jakieś „białko sygnałowe” A. Białko A może na przykład przeprowadzać reakcję, za sprawą której białko B staje się białkiem B’ – i dopiero forma B’ wykazuje taką aktywność, że produkowane jest białko C… Dopiero białko C przyłącza się do DNA w miejscu, gdzie znajduje się gen X, inicjując jego transkrypcję. Jest to więc cały szlak komunikacyjny A-B-C, który pozwala na bardzo precyzyjne sterowanie komórką poprzez różnego typu „bramki logiczne”. Jakiś zupełnie inny proces może przecież spowodować dezaktywację białka B – jest to sposób, w jaki komórki żywe kontrolują zachodzące w nich procesy i uzależniają je od tysiąca różnych czynników.

Kiedy więc Autorzy pracy piszą, że „mechanistycznie, PGC1α bezpośrednio zwiększa transkrypcję ID2, który z kolei łączy się z i dezaktywuje czynnik transkrypcyjny TCF4”, to wyjaśniają po prostu, jaka tu występuje zależność przyczynowa: jakie kostki domina popycha białko PGC1α. Czym są ID2 i TCF4? To właśnie jedne z tysięcy białek pełniących funkcję urzędników w potężnym eurobiurokratycznym urzędzie komórki żywej.

Zwykle mówi się o „szlaku sygnałowym”, tutaj pojawia się też słowo „oś” (pada też ono w tytule artykułu). Aby się połapać w tym, jaki jest „kierunek” tych wpływów, czasami trzeba sobie to po prostu narysować na kartce (przykładowo, jeśli A promuje powstawanie B, a B powstrzymuje powstawanie C, a C powstrzymuje powstawanie D, to A ostatecznie promuje powstawanie D…). „Mapy” takich zależności potrafią wyglądać bardzo imponująco i trochę onieśmielająco:

1280px-signal_transduction_pathwaysPrzykładowa „mapa” związanych ze sobą czynników sygnalizacyjnych, regulacyjnych itp. Strzałka między A i B oznacza, że A „reguluje dodatnio” B, tzn. „promuje” B. Linia zakończona poprzeczną kreską oznacza zależność „negatywną” (A blokuje B, dezaktywuje itp.). I połap się w tym wszystkim. Na górze po prawej integryny. Źródło: User:Boghog2, Wikimedia.

Dodatkowy, niewielki haczyk polega tu na tym, że PGC1α jest też, jakby niezależnie, uwikłane w aktywność mitochondriów (jest to „koaktywator transkrypcji, który promuje biogenezę mitochondriów”, czyli jest aktywny w jakimś zupełnie innym procesie sygnałowym, który prowadzi do powstawania mitochondriów). Przedostatnie zdanie mogłoby więc tak naprawdę brzmieć „Podsumowując, nasze badania ujawniają, że PGC1α nie tylko reguluje metabolizm energetyczny mitochondriów, ale również powstrzymuje powstawanie…”. Ale to tylko taka informacja poboczna.

No dobra, warto by teraz zapytać, co robi ów szlak komunikacyjny, którego częścią jest PGC1α? Te wszystkie białka sygnałowe są tylko o tyle ważne, o ile ważny jest proces, który regulują. W tym wypadku jest to produkcja białek związanych z polityką zagraniczną i służbą graniczną komórki. Integryny to białka zakotwiczone w błonie komórki, które wystają na zewnątrz i biorą udział w procesie kotwiczenia do innymi komórek, wykrywając różnego typu chemiczne sygnały o otoczeniu i przekazując je do wnętrza komórki. Wspaniała „Cytobiochemia” Leokadii Kłyszejko-Stefanowicz stwierdza, że integryny funkcjonują jako „kotwice”, a jednocześnie jako „czujniki”. Nuff said. W tekście artykułu wspomniane są jeszcze tzw. białka adhezji fokalnej (focal adhesion), które regulują mobilność i ruchliwość komórek.

Czemu to zaś jest istotne dla rozwoju nowotworów? Słowo klucz to „przerzut” (metastasis). W wielu przypadkach guz powstający w danym miejscu nie stanowi żadnego poważnego zagrożenia dla życia. Rak skóry to dobry przykład. O ile nie pojawi się w jakimś szczególnie nieprzyjemnym miejscu, to nawet spory guz zlokalizowany, powiedzmy, na wierzchu dłoni, nie jest poważnym problemem, dopóki „siedzi na miejscu”. Stąd niezłośliwe guzy naskórka po prostu się wycina i tyle. Albo nawet tego się czasem nie robi. W jednym artykule stwierdzono nawet, że niemal wszyscy ludzie mają jakiś niezłośliwy guz skóry. Problem pojawia się wtedy, kiedy guz zaczyna ekspandować, tj. obejmować inne tkanki niż te, z których się wywodzi. Może się to odbyć na dwa podstawowe sposoby. Jedna jest taka, że guz nacieka na sąsiednie tkanki – guz składający się dotychczas wyłącznie z nadnaturalnie dużej liczby komórek skóry zaczyna „zarażać” np. komórki mięśnia. Druga jest taka, że nowotwór się przerzuca, tj. od guza odczepiają się komórki nowotworowe, wchodzą do naczynia krwionośnego, podróżują po układzie krwionośnym, następnie wychodzą w innym miejscu z innego naczynia krwionośnego i, mówiąc obrazowo, zakładają filię.

Aby cała ta sztuczka się udała, komórka nowotworu musi a) dwa razy przejść przez komórki nabłonkowa naczynia krwionośnego; b) przetrwać w krwi, która jest nieustannie patrolowana przez komórki układu odpornościowego; c) na koniec „wczepić się” i zadomowić w tkance docelowej. Każdy z tych etapów zasadza się tak naprawdę na odpowiednim manipulowaniu białkami powierzchniowymi komórki – aby zmylić limfocyty, aby zachęcić komórki tkanki docelowej do „związania się” itd. Komórki nowotworowe to, niestety, mistrzowie kamuflażu. Opisywana w artykule ścieżka sygnałowa prowadzi właśnie do aktywacji białek robiących tego typu krecią robotę. Musi to jednak wpływać nie tylko na skuteczność przerzutów, ale i na samo utrzymywanie się guza „w kupie”, bo czerniaki o podwyższonej ekspresji PGC1α są też… niższe. Stąd ten wspomniany w abstrakcie „wzrost wertykalny” (dynamikę czerniaków monitoruje się, mierząc osobno wzrost „radialny” – na boki – i wertykalny – w górę).

No i tyle. Badania robiono na razie oczywiście na myszkach, natomiast autorzy pracowali na „ludzkich” liniach czerniaka. Co do samego potencjału terapeutycznego, to dobra-zła wiadomość jest taka, że istnieje już lek wpływający na omawianą tu ścieżkę sygnalizacyjną: vemurafenib (znany też pod nazwą PLX4032), o którym wiadomo już było wcześniej, że ogranicza przerzuty czerniaka złośliwego. Autorzy cytowanego tu artykułu po prostu wyjaśniają, dlaczego on działa (jaka jest „mechanistyczna” zasada jego działania). To jest taki delikatny sygnał, żeby nie liczyć na to, że PGC1α to jakiś magiczny „złoty pocisk” uziemiający czerniaka i że wystarczy utrzymywać wysoki poziom ekspresji tego genu, a czerniak stanie się po prostu dobrze zlokalizowany, niewinnym, łagodnym guzem. Nie ma tak łatwo, niestety… Nie ma tak łatwo. Idziemy do przodu małymi, maleńkimi kroczkami.

To podsumowanie może się wydawać absurdalnie oczywiste po tym, co wyżej napisałem, ale mnie osobiście tego typu artykuły nastrajają mimo wszystko optymistycznie. Po pierwsze, postępy w leczeniu nowotworów są i w pewnych przypadkach bywają naprawdę duże. Było tak choćby z odkryciem onkowirusów, czyli wirusów wywołujących choroby nowotworowe (choćby wirusa brodawczaka, HPV). Wg szacunków WHO w 2002 roku ok. 18% wszystkich zachorowań na choroby nowotworowe u ludzi miało podłoże wirusowe. Czyli piękna i elegancka ścieżka prewencyjna: szczepienie. To jest jedna sprawa. Drugą sprawą jest kwestia skali. Opisałem tu jeden artykuł pokazujący malutki kroczek do przodu w sprawie czerniaka. Takich artykułów są tysiące. I każdy posuwa sprawę odrobinkę do przodu, a żaden do tyłu. Wiedza ma tę wspaniałą cechę, że sama w sobie nigdy nie szkodzi. Nigdy. Jeżeli jakaś wiedza Ci szkodzi, to jest problem z Tobą, a nie z tą wiedzą. Ogólnie rzecz biorąc, w zwrocie „lek na raka” tak naprawdę jedyną dogłębnie absurdalną rzeczą jest liczba pojedyncza. Sama nadzieja jest uzasadniona, a realizuje się właśnie dzięki takim artykułom, jak wyżej opisany. Tak właśnie wygląda powstawanie leku na raka. I co zrobić?

Share this Story
Zobacz inne podobne wpisy
Zobacz inne wpisy Łukasz Lamża
Zobacz inne w kategorii conowegownejczer

Zobacz

Marihuana i mózg – artykuł przeglądowy w Nature [CNWN9]

A dzisiaj tylko ten jeden tekst. Ech, coś mi ...

Inline
Inline